Acalabrutinib foi aprovado pela EMA com base nos resultados do estudo ECHO, onde acalabrutinib em combinação com bendamustina e rituximab (BR) demonstrou proporcionar um benefício significativo na sobrevivência livre de progressão em doentes adultos com LCM não tratados previamente, incluindo aqueles com características de alto risco.(1,3,12) 

Para doentes com LCM em recidiva ou refratário, a aprovação da EMA teve por base os resultados do estudo ACE-LY-004, onde acalabrutinib em monoterapia proporcionou uma elevada taxa de respostas duradoras e um perfil de segurança favorável.(2,4,13)

Doentes com LCM não tratados previamente
Acalabrutinib em combinação com bendamustina e rituximab (BR) foi aprovado na União Europeia (UE) para o tratamento de doentes adultos com Linfoma das Células do Manto (LCM) não tratados previamente, que não são elegíveis para transplante autólogo de células estaminais (TACE).(1)

A aprovação pela Comissão Europeia segue o parecer positivo do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) e baseia-se nos resultados do ensaio ECHO de fase III, que foram apresentados no Congresso de 2024 da European Haematology Association (EHA), e publicados na revista The Journal of Clinical Oncology. O estudo demonstrou que acalabrutinib em combinação com bendamustina e rituximab reduziu o risco de progressão da doença ou morte em 27% em comparação com o standard of care de quimioimunoterapia (Hazard ratio [HR] 0,73; intervalo de confiança de 95% [IC] 0,57-0,94 p=0,016). A mediana de sobrevivência livre de progressão (PFS) foi de 66,4 meses para os doentes tratados com a combinação de acalabrutinib versus 49,6 com quimioimunoterapia.(1,3,12,14)

Doentes com LCM em recidiva ou refratário
Acalabrutinib foi aprovado na União Europeia (UE) para o tratamento de doentes adultos com Linfoma das Células do Manto (LCM) em recidiva ou refratário, não tratados previamente com um inibidor da tirosina cinase de Bruton (BTK).(2)

A aprovação pela Comissão Europeia segue o parecer positivo do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) e baseia-se nos resultados do ensaio ACE-LY-004 de fase II, publicados na revista The Lancet. O estudo demonstrou que os doentes com LCM em recidiva ou refratário tratados com acalabrutinib permaneceram sem progressão da doença durante uma mediana de 22 meses, com uma mediana de sobrevivência global ainda não atingida após 3 anos de follow-up. Após um follow-up mediano de 38,1 meses, não houve nenhum novo sinal de segurança.(2,4,5,13)

Com esta aprovação pela UE, mais de 25 países terão agora acesso ao acalabrutinib para doentes com LCM, assinalando uma mudança significativa no paradigma de tratamento desta patologia em toda a Europa.

Sobre Linfoma das Células do Manto (LCM)
O LCM é uma forma rara e tipicamente agressiva de um linfoma não-Hodgkin (LNH), frequentemente diagnosticada em estádio avançado e que constitui cerca de 6% dos LNH. É uma patologia muito mais frequente nos homens e ocorre geralmente entre os 60 e os 70 anos, com uma incidência anual de 0,5 casos por 100 000 pessoas.(6-8) 

Sobre o estudo ECHO
O ECHO é um estudo de fase III, aleatorizado, com dupla ocultação, controlado por placebo e multicêntrico, que avalia a eficácia e a segurança de acalabrutinib em combinação com bendamustina e rituximab, comparativamente a quimioimunoterapia standard of care (bendamustina e rituximab) em doentes adultos com idade ≥ 65 anos com LCM não tratados previamente. Os doentes foram aleatorizados numa proporção de 1:1 para receberem acalabrutinib oralmente duas vezes por dia ou placebo, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Adicionalmente, todos os doentes receberam 6 ciclos de 28 dias de bendamustina, nos dias 1 e 2, e rituximab no dia 1 de cada ciclo, seguidos de manutenção com rituximab durante dois anos, se evidência de resposta após a terapêutica de indução.(3)

O endpoint primário foi a sobrevivência livre de progressão (PFS) avaliada por um Comité de Revisão Independente (IRC). Outros endpoints de eficácia secundários avaliados incluíram a sobrevivência global e a taxa de resposta global. O estudo foi conduzido em 26 países na América do Norte e do Sul, Europa, Ásia e Austrália.(3)

Sobre o estudo ACE-LY-004
O ACE-LY-004 é um estudo de fase II, aberto e de braço único, que avalia acalabrutinib em doentes adultos com LCM em recidiva ou refratário. Adultos com LCM e um ECOG ≤2, que tenham recidivado ou que sejam refratários a 1 a 5 terapêuticas anteriores, sem exposição prévia a inibidores de BTK/BCL-2, e que não necessitem de varfarina/antagonistas da vitamina K, receberam acalabrutinib em monoterapia oral, 100 mg duas vezes ao dia, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Foram avaliadas a taxa de resposta global (resposta parcial ou resposta completa avaliada pelo investigador de acordo com a classificação de Lugano), duração da resposta, sobrevivência livre de progressão, sobrevivência global e segurança.(4) 

Sobre Acalabrutinib
Acalabrutinib é um inibidor seletivo da tirosina cinase de Bruton (BTK). A BTK é uma molécula de sinalização do recetor do antigénio das células B (BCR) e das vias do recetor da citocina. Nas células B, a sinalização BTK dá origem à sobrevivência e proliferação das células B, e é necessária para adesão, circulação e quimiotaxia celular.(9)

Acalabrutinib e o seu metabolito ativo, ACP-5862, formam uma ligação covalente com um resíduo de cisteína no local de ativação da BTK, levando à inativação irreversível da BTK com interações mínimas fora do alvo.(9)

A dose recomendada é de 100 mg de acalabrutinib duas vezes ao dia (equivalente a uma dose diária total de 200 mg), sendo o intervalo de administração da dose de aproximadamente 12 horas. O tratamento com acalabrutinib deve ser continuado até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.(9)

Sobre a AstraZeneca em Hematologia
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ABREVIATURAS:
BCL-2: B-cell lymphoma 2; BTK: Tirosina cinase de Bruton; EMA: European Medicines Agency; UE: União Europeia.

REFERÊNCIAS:
1. European Medicines Agency. CHMP post-authorisation summary of positive opinion for Calquence (II-25). Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop/chmp-post-authorisation-summary-positive-opinion-calquence-ii-25_en.pdf, consultado em junho 2025;
2. European Medicines Agency. CHMP post-authorisation summary of positive opinion for Calquence (II-26). Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop/chmp-post-authorisation-summary-positive-opinion-calquence-ii-26_en.pdf, consultado em junho 2025;
3. Wang M, Salek D, Belada D, et al. Acalabrutinib Plus Bendamustine-Rituximab in Untreated Mantle Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2025. Epub 2025 May 1; https://doi.org/10.1200/JCO-25-00690. 
4. Wang M, Rule S, Zinzani PL, et al. Acalabrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (ACE-LY-004): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2018 Feb 17;391(10121):659-667. 
5. Wang M, Rule S, Zinzani PL, et al. Acalabrutinib Monotherapy in Patients with Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma: Long-Term Efficacy and Safety Results from a Phase 2 Study. Blood. Volume 136, Supplement 1, 2020, pages 38-39.
6. Lymphoma Research Foundation. Mantle Cell Lymphoma. Disponível em: https://lymphoma.org/aboutlymphoma/nhl/mcl/. Acedido em junho 2025.
7. National Organization for Rare Disorders. Mantle Cell Lymphoma. Disponível em: https://rarediseases.org/rare-diseases/mantle-cell-lymphoma/. Acedido em junho 2025.
8. Associação Portuguesa Contra a Leucemia (APCL). Linfoma do Manto. Disponível em: https://www.apcl.pt/pt/doencas-do-sangue/linfoma/linfoma-do-manto. Acedido em junho 2025.
9. RCM de Acalabrutinib, disponível em https://www.ema.europa.eu/pt/documents/product-information/calquence-epar-product-information_pt.pdf, acedido em junho 2025.
10. RCM de Ibrutinib, disponível em https://www.ema.europa.eu/pt/documents/product-information/imbruvica-epar-product-information_pt.pdf, acedido em junho 2025.
11. RCM de Zanubrutinib, disponível em https://www.ema.europa.eu/pt/documents/product-information/brukinsa-epar-product-information_pt.pdf, acedido em junho 2025.
12. Cancer Network. FDA Approves Acalabrutinib Combo in Previously Untreated MCL. Disponível em: https://www.cancernetwork.com/view/fda-approves-acalabrutinib-plus-combo-in-previously-untreated-mcl, acedido em junho 2025.
13. LymphomaHub. The FDA grants Calquence® (Acalabrutinib) accelerated approval for the treatment of R/R MCL. Disponível em: https://lymphomahub.com/medical-information/the-fda-grants-calquence-r-acalabrutinib-accelerated-approval-for-the-treatment-of-rr-mcl, acedido em junho 2025.
14. Wang M, Mayer J, Belada D, et al. Acalabrutinib plus Bendamustine and Rituximab in Untreated Mantle Cell Lymphoma: Results from the Phase 3, Double-blind, Placebo-controlled ECHO Trial. Abstract LB3439 presented at the European Hematology Association Congress. June 13-16, 2024, Madrid.